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摘要:在藥物臨床試驗過程中，研究藥物的管理是試驗過程中的重要組成部分。隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗的嚴(yán)格監(jiān)管，試驗藥物管理的規(guī)范化和精細(xì)化將是各臨床試驗機(jī)構(gòu)必須重視的問題。本文就研究藥物的管理模式、如何加強(qiáng)藥物的規(guī)范化管理、藥物管理的各個環(huán)節(jié)需要注意的要點(diǎn)進(jìn)行了探討。

關(guān)鍵詞:藥物臨床試驗:研究藥物;管理

藥物臨床試驗是新藥研究開發(fā)過程中的一個重要環(huán)節(jié)，其研究結(jié)果的各項數(shù)據(jù)為新藥審評和批準(zhǔn)上市提供科學(xué)、準(zhǔn)確、可靠的依據(jù)。試驗用藥物是指臨床試驗中用作試驗或?qū)φ盏乃幬?、藥品或安慰劑，包括試驗藥物及對照?安慰劑或陽性對照藥物)［1］。試驗藥物(上市后研究除外)均未上市，僅用于入組該臨床研究的受試者，不得挪作他用，不得在市場上銷售，也不能將試驗藥物交給其他非臨床試驗者。由于試驗藥物安全性和療效的不確定性，為了保障受試者的權(quán)益，加強(qiáng)試驗用藥物的管理至關(guān)重要。建立一套完備的藥物管理體系，加強(qiáng)研究藥物的全過程管理是保證臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠的基礎(chǔ)。本文對目前臨床試驗藥物的管理以及各個環(huán)節(jié)的注意要點(diǎn)進(jìn)行探討。

1臨床研究藥物管理模式

目前臨床研究藥物管理模式主要分為三類，專業(yè)組管理模式(目前已很少使用)、機(jī)構(gòu)與專業(yè)組共同管理模式和臨床研究中心藥房管理模式。傳統(tǒng)的藥物管理采用專業(yè)保管、機(jī)構(gòu)監(jiān)管的模式，由專業(yè)組藥物管理員負(fù)責(zé)藥物的接收、儲存、發(fā)放及回收等，機(jī)構(gòu)辦不定期到各專業(yè)進(jìn)行檢查。該種管理模式存在較多問題，如專業(yè)組溫濕度記錄不及時，未實行專人專柜專鎖管理等，較易造成藥物存放溫濕度不達(dá)標(biāo)，或非受試者有機(jī)會接觸研究藥物等，客觀上無法保證受試者的用藥安全。因此，試驗藥物的中心化管理將成為大勢所趨。

2研究藥物的管理要點(diǎn)

2.1藥物管理員的授權(quán)與管理

由于中心藥房藥物管理員參與臨床試驗藥物的接收、發(fā)放及回收，因此主要研究者(PI)需對即將參與該試驗藥物管理的所有藥物管理員進(jìn)行授權(quán)，藥物管理員參加項目啟動會［2］，由申辦方根據(jù)方案進(jìn)行藥物管理培訓(xùn)，確認(rèn)工作流程、處方及表格等，必要時可對藥物管理員進(jìn)行單獨(dú)的藥物管理培訓(xùn)，使其熟練掌握藥物的特點(diǎn)、保存條件以及管理要求。建議項目組仍授權(quán)一名藥物管理員，負(fù)責(zé)與中心藥房的聯(lián)系與協(xié)調(diào)，對項目組領(lǐng)取但還未發(fā)放給受試者使用的藥物進(jìn)行保存、發(fā)放、回收等。

2.2藥物的接收

藥物的接收實際上應(yīng)該有藥物的驗收和交接兩個過程。在驗收過程中需要注意:①藥物管理員核對所接收藥物的名稱、劑型、劑量、規(guī)格、有效期、批號、數(shù)量、包裝與標(biāo)簽、貯存條件、藥物檢驗報告及試驗用藥物運(yùn)貨單等是否符合要求，是否與國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)臨床試驗批件和與試驗方案規(guī)定相一致，有無破損;②該藥物的生產(chǎn)方是申辦方還是申辦方委托其他單位生產(chǎn)，需詳細(xì)查驗生產(chǎn)方的資質(zhì)、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)證書中審批的劑型是否與試驗藥物劑型一致;③對于初始生產(chǎn)的申辦方?jīng)]有GMP證書，申辦方是否提供足夠的證據(jù)證明試驗藥物在達(dá)到GMP要求的車間里生產(chǎn);④應(yīng)仔細(xì)核對隨藥品附送的溫濕度記錄儀所記錄的運(yùn)送過程中的溫濕度記錄是否符合藥物保管的要求，并導(dǎo)出或打印留存，如不符合要求應(yīng)拒收，并及時與申辦方聯(lián)系處理事宜;⑤對于特殊保存條件的藥物，在驗收過程中應(yīng)在滿足其溫濕度條件的場所進(jìn)行驗收，以保證溫濕控不斷鏈;⑥陽性對照藥必須是已被批準(zhǔn)上市使用的正式產(chǎn)品并且有產(chǎn)品合格報告。雙盲雙模擬試驗研究藥物的外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征是否與安慰劑一致。藥物在交接的過程中應(yīng)注意:①需要與申辦方一起驗收和交接，如為快遞，申辦方需隨藥物提供已經(jīng)簽字的藥物驗收與交接單，藥物管理員需同時保存交接單和快遞單據(jù);②藥物的數(shù)量應(yīng)以最小包裝為計量單位，并同時規(guī)定在以后的保存、發(fā)放、使用、回收、銷毀記錄中以相同的計量單位，以免無法核對藥物的數(shù)量;③如為專業(yè)組管理藥物，機(jī)構(gòu)藥物管理員需將驗收合格的藥物分批次轉(zhuǎn)交給項目組的藥物管理員，并做好交接記錄。

2.3藥物的保存

藥物的保存對臨床研究中心藥房有硬件要求:①配有專用藥柜和藥品冷藏箱，要求專柜專鎖專人保管;②藥物的貯存環(huán)境要求避光通風(fēng)，防盜、防火、防潮、防鼠、防蟲，配置加濕器和除濕機(jī)(或空調(diào)除濕)調(diào)節(jié)溫濕度，且有雙路電源控制等保護(hù)措施;③設(shè)置陰涼庫和常溫庫，滿足試驗藥物的儲存溫度要求;④中心藥房需配備數(shù)字化溫度監(jiān)控系統(tǒng)(有計量部門的校準(zhǔn)證書)，管理人員通過手機(jī)短信報警監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)設(shè)施與條件達(dá)不到儲藏要求的，及時報告和維護(hù);⑤如為中心藥房與專業(yè)組共同管理的模式，藥物交接到專業(yè)后，由專業(yè)組藥物管理員進(jìn)行記錄，原則上記錄每天的最高溫度和最低溫度，其目的是確認(rèn)藥物在存放過程中是否有超溫情況的發(fā)生;⑥如果藥物管理員確實因特殊原因無法記錄溫濕度，而且也無法委托授權(quán)其他藥物管理員進(jìn)行記錄時，可先行委托臨床協(xié)調(diào)員(CRC)、研究生或者其他醫(yī)師代為記錄溫濕度并簽字，之后藥物管理員對溫濕度記錄進(jìn)行檢查，并簽字確認(rèn)，切不可偽造溫濕度記錄;⑦配備數(shù)字化溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的中心藥房需定期導(dǎo)出溫濕度記錄，并由藥物管理員簽字確認(rèn)。如遇超溫報警等，藥物管理員需及時調(diào)整溫控，采取補(bǔ)救措施，如更換備用冰箱，打開空調(diào)等，并將此次超溫報警詳細(xì)記錄，交機(jī)構(gòu)辦、申辦方等確認(rèn)研究藥物是否可以繼續(xù)用于臨床試驗。

2.4藥物的發(fā)放與使用

研究者負(fù)責(zé)藥物的使用和處方(醫(yī)囑)的開具。藥物發(fā)放時，藥物管理員需注意:①核對受試者姓名、性別、年齡、藥物編號、數(shù)量、劑型、規(guī)格、用法用量、研究者簽字等。②藥物發(fā)放數(shù)量以最小包裝計算，研究者開具處方(醫(yī)囑)后委托研究醫(yī)師、研究護(hù)士、經(jīng)授權(quán)的CRC或受試者取藥。③對于門診受試者，研究者開具一次訪視期的用量，可由受試者自行領(lǐng)藥。如受試者不方便親自取藥，需由受試者指定的人員代領(lǐng)藥，并簽字注明關(guān)系。④藥物管理員按照患者來的先后順序，依照隨機(jī)表依次發(fā)藥，隨機(jī)入組，避免任意選號［3］。⑤藥物領(lǐng)取后由受試者自行保管，藥物管理員和研究者需向領(lǐng)藥人解釋藥物的用法用量、藥物貯存條件等。⑥研究者需在研究病歷(或門診病歷)中記錄受試者使用藥物的情況，受試者需填寫申辦方提供受試者用藥日記卡(如有)。⑦對于住院受試者，研究者開具一天的試驗藥物用量，由研究醫(yī)師、研究護(hù)士或CRC取藥。研究者需在住院病歷的病程記錄中詳細(xì)記錄受試者試驗藥物的使用情況，并在住院醫(yī)囑中開具試驗用藥物，執(zhí)行醫(yī)囑的研究護(hù)士應(yīng)在住院病歷中記錄執(zhí)行情況。⑧根據(jù)目前的醫(yī)療常規(guī)，藥物領(lǐng)取后存放在專業(yè)組藥物儲存設(shè)施中，并記錄保存期間的溫濕度。⑨研究者、研究護(hù)士、已授權(quán)的CRC領(lǐng)藥后，需與受試者進(jìn)行交接，確認(rèn)藥物的編號、數(shù)量等，由雙方簽字確認(rèn)，做好交接記錄。⑩在受試者每次隨訪時，研究者需在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))中查詢受試者本隨訪期是否在門診就診過或者是否住院，同時要仔細(xì)詢問受試者是否到其他醫(yī)院就診或住院，詳細(xì)記錄就診或住院的診斷［判定是否記錄不良事件(AE)或嚴(yán)重不良事件(SAE)］、開具的藥物(記錄合并用藥)，并簽字。

2.5藥物的回收與銷毀

受試者下次來藥房取藥時，需將上一個訪視期的剩余藥品及空包裝返還藥房。藥物管理員在回收藥物時需注意:①仔細(xì)核對藥物數(shù)量至最小包裝，檢查藥物是否有缺失，如有藥物缺失，藥物管理員需詳細(xì)記錄藥物遺失原因，并對受試者進(jìn)行教育，囑咐其妥善保存藥物。②注意回收藥物的包裝，并將藥物回收及空包裝回收信息詳細(xì)記錄。③保存完整的回收和銷毀記錄。試驗結(jié)束后，藥物管理員記錄剩余藥物的品名、規(guī)格和數(shù)量，注意回收藥物的包裝、性狀及規(guī)格，按原定試驗方案退回申辦者，藥物回收單上需由藥物管理員及申辦方共同簽字確認(rèn)。④機(jī)構(gòu)不得自行對藥物及空包裝進(jìn)行銷毀，通常由申辦方按照規(guī)定進(jìn)行銷毀，并將銷毀證明返還給機(jī)構(gòu)辦存檔。⑤對于注射劑沒有用完的藥液，藥物管理員或執(zhí)行醫(yī)囑的護(hù)士按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行傾倒或其他處理，并保存好記錄。對于細(xì)胞毒類藥物、生物制劑、血液制品等空包裝確實具有污染環(huán)境、對人身造成損害的，空包裝可以按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行銷毀，但需要申辦方對剩余藥物和空包裝自行處置的授權(quán)，藥物管理員需要保存好與醫(yī)療垃圾回收人員的詳細(xì)交接記錄和申辦方的授權(quán)記錄。

2.6資料的歸檔

試驗結(jié)束后，藥物管理員需仔細(xì)核對是否有完整的藥物庫存表、發(fā)放及回收記錄表、溫濕度記錄、銷毀記錄、處方等，并將上述資料在試驗結(jié)束后及時交機(jī)構(gòu)辦存檔。

3臨床試驗藥物的質(zhì)控檢查與監(jiān)查

對于藥物保存、發(fā)放、使用、回收的質(zhì)量控制由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員在進(jìn)行項目質(zhì)量檢查時進(jìn)行監(jiān)管。機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員需不定期的到中心藥房和專業(yè)組進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控的重點(diǎn)包括:①藥物的發(fā)放、使用、回收記錄的填寫是否及時，是否記錄到最小包裝，能否做到帳物相符;②溫濕度記錄是否及時，如遇超溫報警，是否上報;③藥物保存是否做到專柜上鎖，專人負(fù)責(zé);④是否按試驗方案進(jìn)行發(fā)藥，如是否破壞隨機(jī)、藥物用法用量是否與方案一致等;⑤所有藥物是否均在效期內(nèi);⑥關(guān)鍵數(shù)據(jù)有無異常修改;⑦是否回收藥物和空包裝;⑧特殊藥物的使用是否符合國家的法律法規(guī);⑨藥物管理員是否從事超出該研究項目授權(quán)范圍以外的工作。發(fā)現(xiàn)上述問題后，由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員出具質(zhì)控反饋，藥物管理員針對存在的問題進(jìn)行整改，并將整改反饋報告上交機(jī)構(gòu)，由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員再次進(jìn)行檢查，完成質(zhì)量環(huán)(PDCA)循環(huán)，直至問題解決。監(jiān)查員來研究中心進(jìn)行監(jiān)查時，需到中心藥房監(jiān)查研究藥物的管理，發(fā)現(xiàn)問題及時與藥物管理員及研究者溝通，并在中心藥房留存監(jiān)查記錄，待試驗結(jié)束后歸檔。藥物管理員需隨時配合申辦者的監(jiān)查工作，接受監(jiān)查員對研究藥物的接收、發(fā)放、使用和回收全過程的監(jiān)查。臨床試驗中研究藥物的管理貫穿試驗于全過程，加強(qiáng)研究藥物的管理是避免試驗結(jié)果的偏差、保證藥物臨床試驗質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室作為臨床試驗質(zhì)量管理部門，需制定符合本機(jī)構(gòu)實際情況，且兼具可行性的試驗用藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證試驗結(jié)果的科學(xué)性、可靠性、真實性，從而不斷提高我國的藥物臨床試驗的整體水平。

參考文獻(xiàn):

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局．藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范［EB/OL］．2003－08－06［2015－12－01］．

［2］荊珊，王瓅玨，范華瑩，等．藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范平臺建設(shè)與臨床試驗質(zhì)量管理［J］．中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(2):141－142．

［3］張舒錦，高天，王美蘊(yùn)．藥品臨床試驗管理規(guī)范的實施與試驗用藥物的管理［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(14):1215－1216．

作者：王晨靜 柳艷平 李欣 徐文 曹玉