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【論文關(guān)鍵詞】卵巢癌分子靶向治療化療耐藥臨床試驗(yàn)

【論文摘要】化療是目前卵巢惡性腫瘤的重要手段，但卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑等化療藥物產(chǎn)生耐藥，對(duì)卵巢癌MDR以及靶向治療的研究日趨激烈，大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，通過(guò)單劑靶向藥物、靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合靶向等各個(gè)方面尋求更多的卵巢癌治療手段，輔助診斷及預(yù)后因子方面也有新的，發(fā)現(xiàn)尋求更多卵巢癌治療的靶標(biāo)及相應(yīng)的靶向治療藥物對(duì)卵巢癌患者尤其重要。。

近年來(lái)，卵巢癌診療出現(xiàn)了很多新進(jìn)展。卵巢癌在女性生殖器官惡性腫瘤中的發(fā)病率占第三位，但病死率卻居第1位[1]。因卵巢癌臨床早期無(wú)癥狀，行剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30％，大多數(shù)已擴(kuò)散到子宮雙側(cè)附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官。鉑類(lèi)和紫杉醇聯(lián)合是目前治療頑固性卵巢癌的首選方案，但大部分患者對(duì)鉑類(lèi)藥物存在耐藥性[2]。為提高治療效果，應(yīng)從分子水平上了解卵巢癌對(duì)化療耐藥機(jī)制并尋找更有效的藥物作用于卵巢癌耐藥靶點(diǎn)。本文就近年來(lái)相關(guān)研究做一概括。

一．卵巢癌化學(xué)治療

卵巢癌的化學(xué)治療從上世紀(jì)60年代的烷化劑到70～80年代的鉑類(lèi)，再到90年代的紫杉醇，不斷進(jìn)展。Vieira等針對(duì)鉑類(lèi)敏感（經(jīng)鉑類(lèi)初治后≥12個(gè)月復(fù)發(fā)）卵巢癌患者，評(píng)估了常用二線化療方案的療效，認(rèn)為鉑類(lèi)藥物仍是敏感卵巢癌復(fù)發(fā)后的主要治療藥物，但經(jīng)治療患者復(fù)發(fā)后5年生存率很低。目前，多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇聯(lián)合卡鉑仍然是晚期卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn),TC方案中加入其他化療藥物并不能改善晚期卵巢癌患者的療效[3]。新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌的治療價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。

盡管近年來(lái)化學(xué)治療進(jìn)展較快，但卵巢癌確診時(shí)就已為晚期，化療耐藥亦是導(dǎo)致卵巢癌綜合治療失敗，病死率居高不下的重要原因。肺耐藥蛋白（LRP）是化療耐藥譜主要為鉑類(lèi)的多藥耐藥蛋白,可能通過(guò)以下兩種機(jī)制引起多藥耐藥[4]:(1)使以胞核為靶點(diǎn)的藥物不能通過(guò)核孔進(jìn)入胞核,即使進(jìn)入也可在其發(fā)生藥效前被泵出胞核,降低藥物的核質(zhì)分布比率,從而降低藥物的絕對(duì)濃度。(2)使胞質(zhì)中的藥物進(jìn)入胞囊,并通過(guò)胞吐作用排出細(xì)胞外,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物聚集缺陷,降低藥物的有效濃度。而且化學(xué)治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也造成損害，常常引起骨髓抑制、惡心嘔吐，食欲減退、脫發(fā)、腹痛腹瀉等的不良反應(yīng)，而靶向給藥是將藥物選擇性分布于病變部位以降低其對(duì)正常組織的毒副作用,并使病變組織的藥物濃度增大,從而提高藥物生物利用度[5]。

二、靶向治療

分子靶向治療是以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對(duì)于手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)治療手段更具有“治本”功效。目前靶向治療研究在肺癌、腸癌等惡性腫瘤的治療中均取得了較好的效果，如FDA已批準(zhǔn)吉非替尼作為NSCLC的新型靶向治療藥物，貝伐單抗+5-Fu一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。靶向藥物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善預(yù)后，已成為臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在過(guò)表達(dá)，有研究表明：EGFR和LRP的表達(dá)可以被用來(lái)估計(jì)卵巢癌的化療耐藥性和預(yù)后[6]。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是酪氨酸激酶家族成員，為原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表達(dá)產(chǎn)物，定位細(xì)胞膜，可介導(dǎo)DNA合成及細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，使細(xì)胞周期G1→S期失控。以EGFR為靶點(diǎn)的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等藥物的臨床試驗(yàn)中，貝伐單抗為重組的抗VEGF單克隆抗體,具有抗血管生成的作用。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中患者接受單藥貝伐單抗劑量為15mg/kg,每3周1次,CannistraSA等認(rèn)為貝伐單抗在卵巢上皮癌（EOC）或惡性腹水（PSC）的應(yīng)用中單劑治療有效，但是胃腸道穿孔的發(fā)生率比預(yù)期要高[7]。另外有一項(xiàng)研究指出：在以順鉑為基礎(chǔ)完全應(yīng)答的化療后，對(duì)于卵巢癌的維持治療，貝伐單抗不管是單劑還是聯(lián)合順鉑，都具有顯著抗腫瘤活性，而且可以延長(zhǎng)患者生存期[8]。

南加州大學(xué)一項(xiàng)研究顯示突變的BRCA1基因能夠通過(guò)干擾卵巢細(xì)胞間傳遞的生化信號(hào)間接導(dǎo)致卵巢癌，研究人員推測(cè)最有可能的情況是粒層細(xì)胞正常情況下能釋放出一種抑制上皮細(xì)胞“瘋長(zhǎng)”的化學(xué)信號(hào)。當(dāng)這些化學(xué)信號(hào)隨著B(niǎo)RCA1基因的突變而消失或變化時(shí)，上皮細(xì)胞就無(wú)法獲得這種信息并繼續(xù)生長(zhǎng)和分裂，從而最終導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生[9]。Kauff的一項(xiàng)研究顯示BRCA1與BRCA2基因突變與猶太人裔卵巢癌患者的長(zhǎng)期存活率較佳有關(guān)，是上皮卵巢癌癥一個(gè)最重要的預(yù)后因子[10]。AZD2281是一種口服有效的新型PARP抑制劑,可誘導(dǎo)腫瘤(包括BRCA缺陷腫瘤)在受損細(xì)胞進(jìn)行同源重組修復(fù)過(guò)程中發(fā)生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年會(huì)上報(bào)告了該藥人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果，F(xiàn)ong等認(rèn)為,AZD2281對(duì)BRCA缺陷卵巢癌患者有明確的療效,且耐受性良好。今后,他們還將針對(duì)BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12個(gè)月無(wú)鉑治療間歇內(nèi),進(jìn)行AZD2281的臨床Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)。

p-gp是多藥耐藥基因MDR的表達(dá)產(chǎn)物,是能量依賴性藥泵,能將多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物泵出細(xì)胞外,使胞內(nèi)藥物蓄積濃度下降,從而阻礙化療藥物作用的發(fā)揮,其表達(dá)水平與耐藥程度正相關(guān)[11]。GST-π是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶的一個(gè)亞類(lèi)。研究結(jié)果表明,GST-π非特異性的結(jié)合作用可協(xié)助藥物通過(guò)形成的藥物排流泵而外流,從而使之代謝解毒[12]。Vanhoefer等[13]研究認(rèn)為,在耐藥發(fā)生的早期階段,GST-π非特異性的結(jié)合作用可協(xié)助p-gp形成的藥泵而外流,GST-π和p-gp共同介導(dǎo)了早期耐藥的發(fā)生。TLK-286潛在的靶目標(biāo)就是高濃度GST-π介導(dǎo)的耐藥瘤細(xì)胞,與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物無(wú)交叉耐藥性,并有協(xié)同作用。該藥已在Ⅰ期臨床研究中證實(shí)對(duì)卵巢癌有效[14]。激活后TLK-286啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡過(guò)程。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),31例鉑類(lèi)耐藥的難治型卵巢癌患者1例獲得完全緩解,1例部分緩解,12例病情穩(wěn)定[15]。

野生型P53基因是重要的抑癌基因，卵巢癌患者50%以上存在p53基因突變，其突變可使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，腺病毒介導(dǎo)的p53基因治療復(fù)發(fā)性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中據(jù)報(bào)道也有一定療效,且患者耐受性好。

三、靶向治療聯(lián)合治療

細(xì)胞毒藥物與靶向藥物具有不同的作用機(jī)制,因此聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用。細(xì)胞毒藥物與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)通常采用節(jié)奏性化療,旨在通過(guò)減小細(xì)胞毒藥物的劑量、縮短給藥間隔(如每天或每周給藥)達(dá)到提高療效的目的。

Garcia等報(bào)告的貝伐單抗和環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)性O(shè)C的Ⅱ期試驗(yàn)共納入70例患者,既往化療方案包括順鉑,貝伐單抗劑量為10mg/kg,2周1次靜脈給藥,之后2周內(nèi),每天1次環(huán)磷酰胺50mg口服。半年無(wú)進(jìn)展生存率56%，17例(24%)部分緩解、中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期分別為7.2個(gè)月和16.9個(gè)月。研究者認(rèn)為,貝伐單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺的節(jié)奏性化療對(duì)復(fù)發(fā)性O(shè)C有效，進(jìn)一步研究是必要的[16]。PosadasEM等認(rèn)為小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑sorafenib聯(lián)合bevacizumab（尤其是卵巢癌患者）有潛在的臨床價(jià)值，而在接受sorafenib200mg,每日2次和貝伐單抗5mg/kg每2周一次的方案中，sorafenib減量的頻率和速度提示患者不能長(zhǎng)期耐受，應(yīng)進(jìn)一步探索sorafenib的用藥劑量[17]。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在過(guò)表達(dá),而且與預(yù)后不良相關(guān)。Aghajanian等報(bào)告了采用EGFR單克隆抗體西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇(P)/卡鉑(C)一線治療晚期卵巢癌、腹膜癌和輸卵管癌的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果。研究者認(rèn)為,西妥昔單抗聯(lián)合PC的方案耐受性較好。Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)雙重抑制劑。美國(guó)婦科腫瘤組(GOG)正在進(jìn)行該藥治療晚期卵巢癌的Ⅱ期臨床研究。GOG還將要開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)性Ⅲ期臨床研究,如評(píng)價(jià)多西他賽/卡鉑±erlotinib和紫杉醇/卡鉑±貝伐單抗作為卵巢癌一線治療的療效。

多藥耐藥(multidrugresistance,MDR)指腫瘤對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí),對(duì)其他許多結(jié)構(gòu)各異、作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物亦產(chǎn)生交叉耐藥現(xiàn)象。典型的MDR機(jī)制是指MDR1基因編碼的P-gp致藥物外流而產(chǎn)生的多藥耐藥,一項(xiàng)獨(dú)立的研究利用在體外可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥蛋白(MRP1)和P-gp介導(dǎo)的耐藥的biricodar聯(lián)合紫杉醇治療45例紫杉醇耐藥卵巢癌患者,3例部分緩解,12例維持穩(wěn)定狀態(tài),31%的患者CA125水平降低50%~90%達(dá)到24周。該研究證實(shí)biricodar對(duì)紫杉醇耐藥卵巢癌有效[18]。Belinostat是一個(gè)正處在臨床I期和II期研究階段的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，08年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)TC方案聯(lián)合belinostat治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了BelCaP方案:Bel1000mg/m2×5d,卡鉑(AUC=5)d3,紫杉醇175mg/m2,d3,在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效。研究顯示,belinostat(Bel)聯(lián)合TC方案(BelCaP)在鉑類(lèi)敏感及鉑類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌中有協(xié)同作用,BelCaP是能被患者較好耐受的復(fù)發(fā)性卵巢癌靶向和化療聯(lián)合治療方案,且被臨床證實(shí)有效。其它靶向藥物如gleevec是PDGF,BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制劑,關(guān)于伊馬替尼治療卵巢癌的臨床研究目前都正在進(jìn)行中，結(jié)果值得關(guān)注。

四、展望

在卵巢癌的治療中,已經(jīng)有多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究取得一定成果，大規(guī)模的Ⅲ期試驗(yàn)也正在展開(kāi)，在輔助診斷及預(yù)后因子方面也有新的發(fā)現(xiàn)，BuntingP等發(fā)現(xiàn)NESI血清濃度與CA125無(wú)關(guān)，高度特異性及敏感性明顯優(yōu)于其他標(biāo)志物，在卵巢癌的早期診斷給預(yù)后監(jiān)測(cè)的方面有著廣闊的前景[33，34]。西班牙ValldHebron大學(xué)醫(yī)院Castellvi醫(yī)師等的一項(xiàng)研究顯示:p-4EBP1的表達(dá)與卵巢癌預(yù)后顯著相關(guān)(P=0.005)，且在多變量分析中與外科分期顯著相關(guān)[35]。美國(guó)MD安德森癌癥治療中心的科學(xué)家先后對(duì)111個(gè)和132個(gè)卵巢癌樣本進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的預(yù)期壽命與人體內(nèi)的兩種酶水平有直接聯(lián)系，人體內(nèi)兩種核糖核酸酶Dicer和Drosha含量高的患者平均存活11年，而含量低的患者則平均2.66年[36]。卵巢癌的化療耐藥是臨床急需解決的問(wèn)題，尋求更多卵巢癌治療的靶標(biāo)及相應(yīng)的靶向治療藥物對(duì)卵巢癌患者尤其重要。

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