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alzheimer病(AD)是伴有常染色體1(1q31-42/STM22)、14(14q24.3/S182)、19(ApoE)及21(App21m位點(diǎn))缺陷和神經(jīng)元喪失的神經(jīng)退行性病變。由于缺乏有效的治療方法，在發(fā)達(dá)國(guó)家AD已成為繼心臟病、癌癥和中風(fēng)之后人類第四位的死因。該病的臨床特點(diǎn)是近期記憶和智力功能進(jìn)行性惡化。神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)是在大腦皮層和海馬出現(xiàn)大量的老年炎斑(senileplaque,SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrilarytangle,NFT),并伴隨出現(xiàn)神經(jīng)元喪失。就發(fā)病的機(jī)理而言，AD似乎是一種多原因引起、涉及多種病理機(jī)制和出現(xiàn)多種病理表現(xiàn)的“多因異質(zhì)性疾病”。近年來(lái)許多資料表明，免疫炎癥機(jī)制在AD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［1～3］。McGeer和Rodgers首先提出AD的神經(jīng)慢性退行性變可能是腦內(nèi)免疫和炎癥反應(yīng)不適當(dāng)激活的結(jié)果，超強(qiáng)的免疫反應(yīng)可“方向錯(cuò)誤”性地攻擊神經(jīng)組織，造成細(xì)胞損傷和死亡［4］。目前認(rèn)為，細(xì)胞死亡可分為兩大類，一類是由各種突發(fā)的、意外的事件所致的細(xì)胞死亡，即病理性細(xì)胞死亡，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞壞死(necrosis);另一類為生理性細(xì)胞死亡，又稱為編程性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD),形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡(apoptosis)。一般說(shuō)來(lái)細(xì)胞凋亡過(guò)多，會(huì)引起退行性變或早衰。AD患者的海馬神經(jīng)元中有TRPM-2RNA表達(dá)，是神經(jīng)細(xì)胞凋亡的一種表現(xiàn)。晚近實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示：細(xì)胞凋亡為衰老及AD等神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元喪失的原因之一，內(nèi)外因素激活細(xì)胞自身基因程序而引起神經(jīng)元凋亡。

1神經(jīng)元凋亡的慢性炎癥學(xué)說(shuō)

近年的免疫組織化學(xué)研究表明，許多神經(jīng)疾病尤其AD患者腦內(nèi)有強(qiáng)烈的局灶性炎癥反應(yīng)，組織培養(yǎng)及分子生物學(xué)方法也證明腦細(xì)胞可產(chǎn)生許多炎性細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β等)、補(bǔ)體蛋白及其他免疫分子。這些炎性蛋白質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,Mi)活化同AD病變間的密切關(guān)系，使人們提出了神經(jīng)元退化的炎癥學(xué)說(shuō)。近年來(lái)有關(guān)β-淀粉樣蛋白(amyloidproteinβ，Aβ)激活免疫炎癥過(guò)程而間接造成神經(jīng)退行性病變的假說(shuō)獲得了不少新的證據(jù)。AD患者腦內(nèi)的Aβ類不溶性大分子以及胞外的NFTs,極易被吞噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，因而作為慢性刺激物質(zhì)而逐漸積累，并刺激炎癥反應(yīng)不斷加強(qiáng)，造成AD的慢性炎癥狀況。

AD的許多促發(fā)因素如遺傳、年齡、環(huán)境因素等均可誘發(fā)初始病變(如AD的SP及NFT)，這些病變即使引起某些神經(jīng)元死亡，也是較為輕微的，因而病變進(jìn)展緩慢；然而這些初始病變可激發(fā)炎癥反應(yīng)，后者發(fā)展至一定程度則導(dǎo)致更多神經(jīng)元死亡，造成更多的病變，進(jìn)而激發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，如此形成一個(gè)不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路(autotoxicloop)。這個(gè)正反饋環(huán)路導(dǎo)致了臨床所觀察到的AD及其類似疾病在起始階段進(jìn)展較緩，到某個(gè)時(shí)期病情才急劇惡化。由此可見(jiàn)，慢性炎癥可能是AD發(fā)病機(jī)制的必要因素。AD是一種由Aβ沉積，通過(guò)激活周?chē)鶰i產(chǎn)生細(xì)胞因子和神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥應(yīng)答，加速神經(jīng)細(xì)胞死亡，而致記憶減退和認(rèn)知障礙的疾病。而記憶與顳葉海馬CA1區(qū)神經(jīng)元活性有關(guān)，提示AD發(fā)病機(jī)制之一可能是Aβ等啟動(dòng)CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

2神經(jīng)元凋亡的誘導(dǎo)

細(xì)胞凋亡(PCD)是由細(xì)胞基因控制的一種主動(dòng)死亡過(guò)程，特定基因由于種種原因編碼自殺性蛋白而致DNA裂解。愈來(lái)愈多的證據(jù)表明，大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞皆能自我致死，而且這種普遍性的自殺程序能由發(fā)自其他細(xì)胞的信號(hào)所激活或抑制。例如許多發(fā)育中的脊椎動(dòng)物神經(jīng)元的生存依賴于與其連接的靶細(xì)胞分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)，若NTF缺乏可致神經(jīng)元發(fā)生PCD。細(xì)胞的PCD也受外源性因素的影響，但誘導(dǎo)PCD的內(nèi)源性與外源性因素都必須通過(guò)特定基因而發(fā)揮作用。

2.1淀粉樣蛋白與神經(jīng)毒越來(lái)越多的證據(jù)表明，Aβ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素［5］。分子克隆研究證明，Aβ來(lái)自一分子量更大的β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloidprecursorprotein,APP)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Aβ在大腦皮層內(nèi)的蓄積是AD病理發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)早期必然事件，超前于其他腦區(qū)損傷和臨床癥狀數(shù)年［6］。在發(fā)生順序上，Aβ的出現(xiàn)早于神經(jīng)纖維纏結(jié)、軸索缺乏營(yíng)養(yǎng)等病理變化以及臨床癥狀。最為直接的證據(jù)是Aβ在一定條件下能表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。90年代初，Yankner等首先觀察到較高濃度的Aβ能引起神經(jīng)元退化和死亡，并證實(shí)引起毒性的必需結(jié)構(gòu)是其25～35位的氨基酸序列(Aβ25～35)。最近發(fā)現(xiàn)，Aβ的神經(jīng)毒性包括兩個(gè)方面［7］，一是增強(qiáng)或放大各種傷害性刺激如低糖、興奮毒素、自由基等的細(xì)胞損傷效應(yīng)，一是直接的細(xì)胞毒性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)細(xì)胞與Aβ接觸后就能表現(xiàn)出細(xì)胞腫脹、染色質(zhì)濃縮、核內(nèi)DNA斷裂等細(xì)胞凋亡典型的形態(tài)和生化特征［8］，僅在少數(shù)細(xì)胞內(nèi)或與興奮毒素共存時(shí)才表現(xiàn)出神經(jīng)元腫脹、膜溶解、乳酸脫氫酶釋放等壞死(necrosis)的特征［9］。Aβ的神經(jīng)毒性涉及到復(fù)雜的分子機(jī)制，主要包括促進(jìn)自由基的形成、破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)［7］，降低K+通道的功能［10］，增強(qiáng)致炎細(xì)胞因子(cytokine)引起的炎癥反應(yīng)［11］。由于多種因素相互影響給研究帶來(lái)了相當(dāng)大的難度。

2.2炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)毒

2.2.1白細(xì)胞介素6(IL-6)：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，IL-6主要由Mi和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte,As)產(chǎn)生，其受體也廣泛存在于丘腦、海馬、皮層等腦區(qū)的神經(jīng)元膜上。IL-6的神經(jīng)元毒性作用主要在轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)得到證實(shí)。Campbell［12］報(bào)道，IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠具有嚴(yán)重的神經(jīng)疾病癥狀，表現(xiàn)為瘦小、行為異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)和癲癇。神經(jīng)病理特征為，海馬與小腦出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化，尤其是海馬CA1區(qū)域樹(shù)突萎縮，樹(shù)突空泡化和樹(shù)突數(shù)目減少，并且伴隨著高表達(dá)的IL-6mRNA和高水平的IL-6。這些結(jié)果表明，腦內(nèi)IL-6水平的升高是導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元退化的主要原因。此外IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠研究還發(fā)現(xiàn)，隔一海馬膽堿能通路的功能受到嚴(yán)重?fù)p害［13］，由于隔一海馬通路參與記憶印跡的形成，因此腦內(nèi)高水平的IL-6有可能影響學(xué)習(xí)與記憶功能。

有關(guān)IL-6與Aβ或APP關(guān)系的研究已有報(bào)道［14］。在原代培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)中，IL-6200ng/mL與神經(jīng)元接觸6h之后，APPmRNA的表達(dá)增加了大約一倍。由于IL-6與APP或Aβ共存于AD的SP內(nèi)，提示IL-6對(duì)APP的表達(dá)具有直接調(diào)控作用，可以促進(jìn)APP產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ沉積，誘發(fā)AD。α2-M是已知最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，與IL-6共存于AD皮層與海馬SP內(nèi)。曾有報(bào)道［15］，在培養(yǎng)的人神經(jīng)元細(xì)胞株內(nèi)，α2-M可抑制APP的正常分泌，導(dǎo)致Aβ形成增加。在人SH-SY5Y神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，α2-M的基礎(chǔ)合成很低，但用IL-6刺激后其合成被強(qiáng)烈誘導(dǎo)，α2-M水平大約增加了20倍［16］。這些結(jié)果提示，IL-6與α2-M在AD腦內(nèi)的共存具有功能性聯(lián)系，IL-6可能通過(guò)誘導(dǎo)α2-M合成，進(jìn)而抑制APP的正常酶解，導(dǎo)致Aβ生成與沉積異常增加，從而誘發(fā)AD病理發(fā)生。

2.2.2腫瘤壞死因子-α(TNF-α)：LPS可刺激Mi產(chǎn)生TNF-α，As也可能產(chǎn)生少量TNF-α。在人胚胎原代神經(jīng)元培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，TNF-α有增強(qiáng)N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用［17］，且對(duì)人神經(jīng)元細(xì)胞HN33.1有細(xì)胞毒作用。大鼠神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，TNF-α通過(guò)作用于As間接發(fā)揮了細(xì)胞毒性而引起神經(jīng)元的損傷。直接將TNF-α注射到小鼠小腦，可引起普遍性損傷。TNF-α可引起牛及嚙齒類動(dòng)物的Mi通過(guò)PCD機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞毒作用。但這一作用在人類尚沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。

2.2.3轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)：TGF-β是具有多功能作用的細(xì)胞因子，它可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，在胚胎發(fā)生期的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程及免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程中，TGF-β都具有重要作用。大鼠新皮層神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，TGF-β可減少由細(xì)胞毒物、缺氧、缺血或谷氨酸引起的細(xì)胞損傷，而起到了神經(jīng)保護(hù)作用［18］。使用人類胚胎皮層細(xì)胞培養(yǎng)，也發(fā)現(xiàn)了TGF-β可減輕由Aβ引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷。TGF-β對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的這些保護(hù)機(jī)制目前并不清楚。相反的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，TGF-β可能具有細(xì)胞損傷作用。由于其抑制了星形細(xì)胞谷氨酰胺合成酶的活性而增加了外源性谷氨酸造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷。也有報(bào)道TGF-β伴隨Fos-Iacz的表達(dá)而參與細(xì)胞凋亡過(guò)程。

2.3一氧化氮(NO)與神經(jīng)毒在人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，As是產(chǎn)生NO的主要細(xì)胞，IL-1β是一個(gè)關(guān)鍵性因子，可直接刺激人As產(chǎn)生NO［19］。TNF-α及IFN-γ可加強(qiáng)IL-1β的作用。實(shí)驗(yàn)也證明這些白細(xì)胞介素處理過(guò)的As能產(chǎn)生足夠量的NO，而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷［19］。Mi產(chǎn)生的NO具有細(xì)胞毒性作用，它可能參與神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程。NO合酶抑制劑或能抑制Mi活性的物質(zhì)均可減輕Mi介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。此外，能釋放NO的硝普鈉(sodiumnitroprusside,SNP)能直接殺傷培養(yǎng)中的人類胚胎皮層神經(jīng)元。炎癥條件下，腦內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)誘生型一氧化氮合酶(inducibleNOS,iNOS)，產(chǎn)生大量NO，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死或凋亡。一般情況下，持續(xù)與低水平的NO或過(guò)氧亞硝酸鹽接觸引起神經(jīng)元凋亡，而短暫與高水平的NO或過(guò)氧亞硝酸鹽接觸則引起神經(jīng)元壞死。

此外目前的研究結(jié)果也證實(shí)，前列腺素E2(PGE2)直接與海馬神經(jīng)元接觸引起了神經(jīng)元凋亡性死亡［20］。一些神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(DA)，谷氨酸鹽(glutamate,Glu)等可使某些神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。Glu是Mi激活后產(chǎn)生的一類神經(jīng)毒物質(zhì)，它是一種興奮性氨基酸(EAA)。目前認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞的缺血缺氧、退行性病變、變性、炎性損傷等都可能與EAA的神經(jīng)毒性有關(guān)。Yamada和Hatanaka報(bào)道［21］，在20d胎大鼠海馬神經(jīng)元培養(yǎng)中，Glu與神經(jīng)元接觸15min，可引起海馬神經(jīng)元顯著退化。

3神經(jīng)元凋亡的基因調(diào)控

PCD是受遺傳基因調(diào)控的，在調(diào)控PCD的過(guò)程中常有新基因表達(dá)，合成新的蛋白。在調(diào)控的信號(hào)中有的是起正調(diào)節(jié)作用，也有的是起負(fù)調(diào)節(jié)作用。不同的細(xì)胞由不同的基因誘導(dǎo)PCD。這些基因有：ced-3/ced-4、nedd2、TRPM-2、Fas(Apo-1)、c-fos、c-jun、c-myc、野生型p53等。抑制PCD的基因有：ced-9、bcl-2、突變型p53等［22］。此外，IL-1β轉(zhuǎn)化酶家族是一些新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞“死亡蛋白”，與ced3、nedd2具有高度同源性，在炎癥因子誘導(dǎo)的神經(jīng)元PCD中起重要作用。

IL-1β轉(zhuǎn)化酶(IL-1beta-convertingenzyme,ICE)是存在于許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白酶，是近年來(lái)研究較多的“死亡蛋白”之一。人類ICE最初是在單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種半胱氨酸蛋白酶，可使非活性的前體IL-1β(相對(duì)分子質(zhì)量為33000)在116位天冬氨酸和117位丙氨酸之間酶解為具有活性的相對(duì)分子質(zhì)量為17000的IL-1β細(xì)胞因子。ICE與線蟲(chóng)細(xì)胞死亡基因ced-3有高度同源性［23］。Kumar等先克隆出鼠nedd-2基因，長(zhǎng)3.7kb,其基因編碼的蛋白可促進(jìn)鼠細(xì)胞的凋亡，LinWang以nedd-2為模板通過(guò)PCR擴(kuò)增制備探針從人胎腦cDNA文庫(kù)篩選出人nedd-2基因，其編碼的氨基酸序列和ICE/ced-3順序同源。轉(zhuǎn)染小鼠ICE基因或ced-3基因，使其過(guò)度表達(dá)均可引起小鼠纖維母細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。另外，在發(fā)生凋亡的細(xì)胞中可見(jiàn)成熟的IL-1β分泌增多。這一結(jié)果提示，ICE/ced-3基因可能是決定細(xì)胞死亡基因之一［24］。目前認(rèn)為ICE在由Fas、TNF及一些炎癥因子等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用。ICE是Fas、TNF及炎癥因子介導(dǎo)的主要通路，其研究的重要性可想而知。AD患者神經(jīng)細(xì)胞退行性改變有ICE參與。由于細(xì)胞死亡基因ced-3與nedd-2和ICE為同種物質(zhì)，是引起細(xì)胞凋亡的重要酶，多種因素均可激活該基因，ICE產(chǎn)生可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種細(xì)胞死亡蛋白，而ced-3、nedd-2和ICE為同種物質(zhì)，是引起細(xì)胞凋亡的重要酶，多種因素均可激活該基因，ICE產(chǎn)生的IL-1β對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起直接或間接毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。證明ICE表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而對(duì)ICE表達(dá)的調(diào)節(jié)，尋找一些抑制ICE活性的藥物，對(duì)一些凋亡過(guò)多的疾病如AD及Parkinson病有重要的治療潛力。

4抗炎藥物抑制神經(jīng)元凋亡的可能性

20世紀(jì)的神經(jīng)科學(xué)已獲飛速發(fā)展，但造成神經(jīng)元死亡的原因尚未明了，以致許多全球性致死性神經(jīng)疾病一直缺乏有效的防治手段。AD發(fā)病的炎癥學(xué)說(shuō)啟發(fā)人們用抗炎藥物減緩或阻止AD發(fā)病。它不同于近10多年慣用的兩種治療方法，即基于膽堿學(xué)說(shuō)的各種AchE抑制劑如他克林(tacrine)、新斯的明等和以吡烷酮醋胺為代表的促智藥(nootropicdrugs)，被用來(lái)試圖改善大腦皮層的代謝能力，進(jìn)而減輕癡呆程度［25］。上述治療方法并不能減緩皮層神經(jīng)元的急劇損毀，因而無(wú)消除病變的根本原因。人們轉(zhuǎn)而思索用抗炎療法來(lái)抑制神經(jīng)元死亡。這個(gè)設(shè)想已被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，有人在用非甾體類抗炎藥物(NSAID)吲哚美辛(indomethacin,IM)治療AD的一項(xiàng)有安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受100～150mg/kgIM治療的患者，其認(rèn)知功能的改善明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組［26,27］，然而尚需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)及進(jìn)一步研究，以篩選出選擇性調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)和抑制神經(jīng)元死亡的新藥。

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