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【摘要】微粒給藥系統(tǒng)是多肽、蛋白質(zhì)類藥物傳輸系統(tǒng)的一個(gè)重要的研究方向，將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒制劑可以達(dá)到緩釋、控釋以及靶向等作用。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑研究進(jìn)展及存在的主要問題。

【關(guān)鍵詞】多肽蛋白質(zhì)微粒制劑

世界各國將生物技術(shù)藥物研究作為一個(gè)重點(diǎn)，生物制藥企業(yè)也日益全球化。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽、蛋白質(zhì)類藥物不斷涌現(xiàn)，這類藥物具有活性高、療效穩(wěn)定、毒副作用小、用量少等突出優(yōu)點(diǎn)，但是多肽、蛋白質(zhì)類藥物還具有分子量大，在體內(nèi)外的穩(wěn)定性差，容易受體內(nèi)酶、微生物、體液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺點(diǎn)，使得多肽、蛋白質(zhì)類藥物的臨床應(yīng)用大受限制。

基于以上特點(diǎn)，多肽、蛋白質(zhì)類藥物在臨床上常用的劑型為注射用溶液劑和凍干粉針劑，給藥途徑單一，且必須頻繁給藥，患者的依從性差。因此，研制開發(fā)多肽、蛋白質(zhì)類藥物新劑型和制劑新技術(shù)，增加藥物的穩(wěn)定性、膜透過性，增加其半衰期，使其更好地應(yīng)用于疾病的預(yù)防和治療，已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)的熱點(diǎn)。而將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒系統(tǒng)給藥，不僅能夠有效防止藥物在體內(nèi)的很快降解，還能將藥物緩慢釋放并靶向送達(dá)體內(nèi)的作用部位，從而達(dá)到長效緩釋靶向目的。本文著重對(duì)國內(nèi)外多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑的最新研究進(jìn)展及存在的主要問題進(jìn)行介紹。

1微球（microspheres）制劑

微球系藥物與高分子材料制成的球形或類球形實(shí)體。通常微球的粒徑范圍為1～250μm，常用的制備微球的骨架材料大多數(shù)為可生物降解材料如：明膠、葡聚糖、白蛋白、殼聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羥乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙內(nèi)酯、聚羥丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸鈣石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)為骨架材料包裹多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微球制劑成為研究熱點(diǎn)，而且多肽、蛋白質(zhì)類藥物的微球制劑可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、經(jīng)皮吸收等多種給藥途徑。

1.1注射給藥

注射給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物的傳統(tǒng)給藥途徑。首次經(jīng)FAD批準(zhǔn)的多肽、蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此種微球供肌肉注射用于治療前列腺癌，可以控制釋放達(dá)30d之久，改變了普通注射劑需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。此后，越來越多的多肽、蛋白質(zhì)類藥物被制成微球制劑。

2003年Homayoun［1］等利用復(fù)合乳技術(shù)制備了抗可卡因催化型單克隆抗體15A10的聚乳酸微球，給小鼠皮下注射本品后，這種微球制劑在體內(nèi)釋放可長達(dá)10d。2007年宋鳳蘭、楊帆等［2］采用W/O/W復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備人干擾素αPLGA微球，包封率達(dá)83.49%，載藥量為8.03%，無明顯突釋，30d內(nèi)累積釋藥量達(dá)80.32%，具有良好的緩釋效果。

1.2口服給藥

口服給藥是最簡(jiǎn)單和最方便的給藥方式，但是將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成口服制劑難度很大，多肽、蛋白質(zhì)類藥物口服給藥主要存以下幾個(gè)問題：易被胃內(nèi)酸催化降解、易被胃腸道的酶水解、對(duì)胃腸道黏膜的透過性差、肝的首過效應(yīng)等。目前人們研究的重點(diǎn)是如何提高多肽的生物膜透過性和抵抗蛋白酶降解這兩個(gè)方面。

2000年Damage等［3］用吸附法制備了胰島素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，體外研究表明胰島素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶對(duì)其的降解作用顯著降低，微粒表現(xiàn)出良好的保護(hù)胰島素活性的作用，作用時(shí)間延長。2005年石海濤等［4］制備多孔羥基磷灰石載胰島素微球，再用pH6.0時(shí)溶解的聚丙烯酸樹脂(EudragitL100)包衣，可以達(dá)到緩釋作用，還可以避免被胃及十二指腸中的酶所破壞，有望成功構(gòu)建蛋白類藥物口服緩釋給藥系統(tǒng)。利用合適的高分子材料還可以制成腸道定位釋放制劑，2007年Ubaidulla等［5］制得胰島素殼聚糖苯二甲酸微球，其載藥量為62%，該制劑在酸性環(huán)境(pH2.0)下，幾乎不釋放胰島素，而在堿性環(huán)境(pH7.4)下可以較快地釋放胰島素,主要原因是在酸性環(huán)境下，羧酸基團(tuán)以分子的形式存在，水溶性差，而在堿性環(huán)境下是以離子的形式，親水性強(qiáng)。

1.3肺部給藥

人肺部的吸附表面積有140m2，血流量達(dá)5000mL/min，蛋白酶活性相對(duì)于胃腸道較低，不存在肝臟首過效應(yīng)，肺泡壁比毛細(xì)血管壁薄，通透性好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明一些多肽、蛋白質(zhì)類藥物經(jīng)肺部給藥后生物利用度可達(dá)20%～50%。但某些多肽、蛋白質(zhì)易被肺中蛋白酶降解，還有一些多肽在形成氣溶膠微粒時(shí)會(huì)變性，哪一種多肽適合于經(jīng)肺給藥需逐例分析研究，同時(shí)選用合適的給藥裝置將藥物輸送至肺泡組織是肺部釋藥的關(guān)鍵。目前多肽、蛋白質(zhì)類藥物可以制成微球，再制成干粉吸入劑(DPI)進(jìn)行肺部給藥，可以達(dá)到緩釋長效和降低不良反應(yīng)的作用。2003年Surendrakumar等［6］將透明質(zhì)酸(HA)和胰島素共同噴霧干燥制備了適宜肺部吸入的微球DPI(平均粒徑1～4μm)，通過對(duì)雄性Beagle犬肺部給藥后胰島素水平和相應(yīng)的血糖水平檢測(cè)顯示，含10%HA的胰島素DPI處方比單一的胰島素DPI處方體內(nèi)平均保留時(shí)間和半衰期均延長，研究結(jié)果顯示復(fù)合HA的胰島素DPI肺部給藥系統(tǒng)達(dá)到緩釋作用是有一定前景的。

1.4鼻腔給藥

鼻腔給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一。鼻腔部位存在豐富的毛細(xì)血管和淋巴管，鼻腔上皮與血管壁緊密相連，上皮細(xì)胞間隙較大，具有較高的滲透性能，避免肝臟的首過效應(yīng)，鼻腔部位蛋白酶含量也比胃腸中少。鼻腔給藥的方式有滴鼻給藥法和噴霧給藥法，采用后一方法可獲得相對(duì)較高的生物利用度。目前已有一些多肽、蛋白質(zhì)類藥物的鼻腔給藥制劑上市并應(yīng)用于臨床，如布舍瑞林、去氨加壓素、降鈣素等。

鼻腔給藥系統(tǒng)當(dāng)前存在的主要問題是有些分子量大的藥物透過性差，生物利用度低，有些藥物存在不規(guī)則吸收，且產(chǎn)生局部刺激性，對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)的妨礙，以及長期給藥所引起的毒性等，因而使應(yīng)用受到限制。目前，可以通過添加吸收促進(jìn)劑，改變大分子材料載體來提高多肽、蛋白質(zhì)類藥物鼻腔給藥的生物利用度。2006年Wang等［7］考察了胺化明膠作為胰島素的載體，體外實(shí)驗(yàn)表明胰島素的胺化明膠微球比明膠微球的釋藥速率明顯降低，8h累積釋藥量分別為75.1%和56.9%，并且通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島素胺化明膠微球干粉明顯促進(jìn)胰島素的經(jīng)鼻黏膜吸收。可能的原因是胺化水凝膠帶正電荷，并且能夠吸收鼻黏膜的水分而使鼻黏膜暫時(shí)性的脫水，使上皮細(xì)胞間隙增大。

1.5新技術(shù)在微球制劑中的運(yùn)用

隨著藥物制劑技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)運(yùn)用于微球的制備當(dāng)中。2005年DeRosa等［8］使用環(huán)糊精包合技術(shù)來制備胰島素微球，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素/環(huán)糊精復(fù)合體的形成降低了突釋，其形成對(duì)于胰島素從聚合物中的擴(kuò)散至關(guān)重要，從而可以調(diào)節(jié)藥物釋放速率。瑞典SkyePharma公司研發(fā)了生物微球緩釋可注射技術(shù)，是在顯微鏡下使用高純度淀粉，將藥物包封成微型小球，再用可生物降解材料包衣，注射后藥物可連續(xù)釋放數(shù)天至數(shù)月，與傳統(tǒng)微球相比生物微球包衣層不含藥物，即使載藥量很大也無突釋，制備條件溫和且不接觸有機(jī)溶劑，特別適合蛋白質(zhì)多肽類藥物微球制備［9］。2005年Hinds等［9］將胰島素聚乙二醇(PEG)化后通過微型包裹技術(shù)制備PLGA微球，這樣制備的微球具有很低的突釋效應(yīng)(<1%)并且接近零級(jí)釋放。2005年鄭彩虹等［10］制備牛血清清蛋白的海藻酸殼聚糖聚乳酸羥基乙醇酸(PLGA)復(fù)合微球，采用修飾乳化，醇洗法制備小粒徑海藻酸微囊，再以殼聚糖孵育制得海藻酸殼聚糖雙層微囊，并進(jìn)一步用PLGA包裹制得復(fù)合微球，增加了藥物的包封率，減少突釋。2006年Kim［11］等應(yīng)用一種新型方法制備了人生長激素PLGA微球，該方法是先制成空白多孔的PLGA微球，再將空白微球懸浮于藥物溶液中，藥物通過微球表面的孔進(jìn)入微球內(nèi)部，然后用合適的溶劑封閉微球上的孔，這樣制成的人生長激素微球載藥量良好，無明顯突釋，體外釋藥相對(duì)平緩穩(wěn)定，且人生長激素活性基本不受影響。

2納米粒（nanoparticles）制劑

納米粒是由高分子材料組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或者吸附在實(shí)體上。粒徑大小界定在1～100nm之間，藥物與納米粒載體結(jié)合后，可以隱藏藥物的理化性質(zhì)，因此，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化性質(zhì)，并且對(duì)肝、脾或者骨髓等部位具有靶向性。用于制備納米粒的高分子材料有：聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯、白蛋白、丙交酯乙交酯、殼聚糖、明膠等。多肽、蛋白質(zhì)類藥物的納米制劑可用于注射、口服、鼻腔、肺吸入等多種給藥途徑。近年來，在納米表面結(jié)合帶電基團(tuán)、極性、非極性基團(tuán)或單克隆抗體，也可以結(jié)合磁導(dǎo)向物質(zhì)形成物理靶向，還可以包封結(jié)合防止生物消除作用的保護(hù)膜或保護(hù)基團(tuán)形成轉(zhuǎn)移靶向，從而實(shí)現(xiàn)納米粒的靶器官、靶組織或靶細(xì)胞所要求的選擇性［12］。

2.1注射給藥

納米制劑用于注射給藥，2000年尹宗寧等［13］以聚氰基丙烯酸丁酯納米囊為載體，以乳化聚合法制備出的注射用胰島素納米囊，包封率為93.75%，經(jīng)大鼠皮下注射1次，其恒速降糖可持續(xù)1周，藥效優(yōu)于相同劑量的胰島素注射液。2006年徐雄良等［14］以PLGA經(jīng)聚乙二醇單甲醚（mPEG）修飾后的三嵌段共聚物mPEGPLGAmPEG（PELGE）制備靜脈注射用胰島素納米粒，包封率達(dá)到了94%～98%，載藥量為4.48%～4.67%。對(duì)納米粒進(jìn)行PEG修飾后，改變了聚合物表面的親水性和柔順性，形成親水嵌段外殼，而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝取和肝、脾、肺快速清除，延長了胰島素在血液循環(huán)中的停留時(shí)間。

2.2肺部給藥

納米制劑用于肺部給藥，2004年Sham等［15］報(bào)道了用明膠和聚氰基丙烯酸正丁酯制備的納米粒，以乳糖作為賦形劑，經(jīng)過噴霧干燥法制得干粉，采用肺部吸入給藥，粉體進(jìn)入并接觸肺上皮細(xì)胞的水環(huán)境后溶解起效。這將開辟納米粒肺部給藥方式新的藥物靶向途徑。

2.3口服給藥

將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成納米制劑用于口服給藥，可以增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物在胃腸道中的吸收。2006年P(guān)rego等［16］制備了降鈣素的PEG修飾殼聚糖納米粒，可以提高降鈣素在胃腸液中的穩(wěn)定性，且提高和延長了降鈣素在腸道中的吸收，調(diào)節(jié)殼聚糖與PEG的比例，可以使納米粒具有更好的穩(wěn)定性，低毒性，提高其性能。

3存在的主要問題

研究多肽、蛋白質(zhì)類藥物的制劑主要集中在微粒制劑，隨著對(duì)微粒制劑的研究深入，發(fā)現(xiàn)制備微粒過程中存在著幾個(gè)重要的難題是穩(wěn)定性差，包封率低，明顯突釋效應(yīng)等。其中包封率和突釋為評(píng)價(jià)微粒制劑的兩個(gè)重要的指標(biāo)。

3.1多肽、蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性

多肽、蛋白質(zhì)類藥物是由氨基酸組成的具有一定空間構(gòu)象的生物大分子，分子量常為數(shù)千至幾十萬，其活性有賴于其正確的結(jié)構(gòu)，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)，而其結(jié)構(gòu)受各種因素的影響，比如說各種蛋白酶、重金屬、有機(jī)溶劑、溫度、pH值、抑制劑、機(jī)械力等。因此，在其制劑制備、貯存和釋放過程中很容易受外界條件影響而失活，所以提高蛋白質(zhì)得穩(wěn)定性十分重要。增加多肽、蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性的方法的途徑主要有:用PEG修飾多肽、蛋白質(zhì)抵抗酶解、使用酶抑制劑、應(yīng)用微乳制劑、應(yīng)用納米粒制劑、應(yīng)用生物黏附性顆粒、加入穩(wěn)定劑如多糖、多元醇、氨基酸、無機(jī)鹽和各種聚合物等。其中熱點(diǎn)是PEG修飾。2003年Diwan等［17］研究未經(jīng)過PEG修飾的IFNα微球在體外3周僅釋放了16%左右的天然蛋白質(zhì)，而按同種工藝制備的PEG修飾的IFNα微球則釋放超過50%的具有活性的蛋白質(zhì)。2005年鐘延強(qiáng)［18］等制備的PLGA微球，通過加入鋅離子，得到干擾素和鋅離子的復(fù)合物沉淀，然后加入PEG凍干即得到不溶于水的鋅離子與干擾素的復(fù)合物干粉，提高了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和包封率。

3.2包封率

多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑普遍存在包封率低、載藥量小的問題，包封率是評(píng)價(jià)微球制劑的兩個(gè)重要的指標(biāo)之一。影響包封率的因素有:①聚合物的性質(zhì)和濃度。2004年BlancoPrieto等［19］采用噴霧干燥凝聚法來制備伐普肽微球，單用或聯(lián)用不同類型的乳酸羥基乙酸嵌段共聚物(PLGA)作為制備材料，結(jié)果表明，末端未封閉的PLGA所制備微球的包封率高，而且兩種乳酸/羥基乙酸(LA/GA)比率為50:50的混合材料所制備的微球的包封率最高(83%)，這是因?yàn)槟┒宋捶忾]的且LA/GA比率為50∶50的PLGA親水性強(qiáng)，與多肽、蛋白質(zhì)的相互作用增強(qiáng)，從而藥物的包封率得到提高。2005年Cho等［20］制作溶菌酶的PLGA微球，當(dāng)PLGA濃度增加時(shí)，微球的包封率增加。②微粒的制備方法，2006年Lane等［21］用冷凍干燥法和噴霧干燥法兩種不同的方法制備了人血清清蛋白PLGA微球，發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥法制得人血清清蛋白微球的包封率為（84.45±1.85）%，而采用噴霧干燥法的包封率為（58.20±7.92）%。③連續(xù)相的性質(zhì)，藥物在連續(xù)相的溶解性、連續(xù)相的pH值等都影響藥物的包封率。2005年Srinivasan等［22］制備溶菌酶微球時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)水相的pH值接近溶菌酶的等電點(diǎn)，并且在內(nèi)外水相間達(dá)到滲透平衡時(shí)，所制得的微球包封率最高。④有機(jī)溶劑在水中的溶解性和附加劑的加入等，2005年Srinivasan等［22］制備的溶菌酶微球中，分別在內(nèi)水相中添加3種添加劑，即鼠血清清蛋白、蔗糖和碳酸氫鈉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用鼠血清清蛋白時(shí)，不僅提高了包封率，而且提高了藥物在微球中的生物活性；單用碳酸氫鈉時(shí)，包封率從15%上升到了94%。

3.3突釋

限制多肽、蛋白質(zhì)類藥物微球制劑廣泛應(yīng)用的另外一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)性的問題就是釋放問題。微球在釋放過程中，突釋是最重要也是最難以控制的一個(gè)問題。制劑在進(jìn)入體內(nèi)的第1天前后會(huì)迅速大量的釋放藥物，這種現(xiàn)象被稱為“突釋”。突釋一方面可能導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度接近或超過中毒水平而產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，另一方面也可能影響后期釋藥水平而降低治療效果。影響突釋的因素有聚合物的影響、藥物的影響、釋放介質(zhì)的影響等。降低多肽、蛋白質(zhì)類藥物的突釋的主要途徑包括：①通過結(jié)構(gòu)修飾改善藥物的性質(zhì)，控制藥物的遷移，降低微粒表面或者近表面的藥量。2005年Hinds等［9］將胰島素PEG化后，通過微型包裹技術(shù)制備PLGA微球，這樣制備的微球具有很低的突釋效應(yīng)(<1%)。②選擇合適材料、加入添加劑、改進(jìn)制備工藝等。2006年He等［23］用復(fù)乳法制備葡萄球菌激酶的PLGA微球過程中，在外水相中加入一定比例的氯化鈉，微球在體外釋放過程中釋放曲線平緩，突釋降低，一般認(rèn)為氯化鈉使得微球上的孔洞變得小而致密。2004年Costantino等［24］將重組人生長因子（rhGH）及其穩(wěn)定劑醋酸鋅制成凍干品，經(jīng)低溫噴霧法制備rhGHPLGA微球，通過控制凍干品的粒徑大小，可得突釋量10%以下的微球。

4結(jié)語

多肽、蛋白質(zhì)類藥物的微粒制劑技術(shù)的研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但當(dāng)前研制的微粒制劑存在穩(wěn)定性差、包封率低、載藥量小、免疫反應(yīng)、突釋等很多有待于解決的問題，多肽、蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝及作用機(jī)理等方面的研究也相對(duì)滯后。新的技術(shù)不斷運(yùn)用于蛋白質(zhì)，多肽類微粒制劑上，影響多肽、蛋白質(zhì)類藥物廣泛應(yīng)用的因素將會(huì)不斷被克服，多肽、蛋白質(zhì)類制劑將會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

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