人胚胎干細胞
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[關(guān)鍵詞]人胚胎干
201314上海市解放軍第85醫(yī)院兒科
1998年11月，美國James和JohnGearhart領(lǐng)導的2個科學小組分別闡
述如何利用囊胚和原始的胚胎生殖細胞培養(yǎng)出可能的人全能型胚胎干細胞（ESce
lls）和胚胎生殖細胞系（EGcells）［1，2］。ES細胞最引人關(guān)注的2條特征
是:ES細胞能在體外條件下生長，在原始的去分化條件下能夠無限地分裂;同時在體
外培養(yǎng)的所有時間內(nèi)都能保持胚胎來源細胞的一個關(guān)鍵性特征—全能性，即發(fā)育成
成體中各種細胞的能力。
ES細胞的應用前景十分令人鼓舞。胚胎干細胞可以作為研究人類胚胎發(fā)育、出
生缺陷及胚胎瘤等疾病的新的手段;可以用于至今為止尚未進行的關(guān)于的方法;制造
人類疾病模型以利用于基礎(chǔ)研究、藥物開發(fā)和毒理學研究，如果克隆技術(shù)可以從患
者自體組織中獲得干細胞，則它們可解決用于治療退行性疾病的組織短缺以及結(jié)束
在移植治療中使用免疫抑制劑;另外干細胞還可以用來作為基因治療的一種新的基
因運載系統(tǒng)?？傊淝熬笆謴V泛。
1胚胎干細胞的一般定義特征
考慮到ES或EG細胞的特性，可以認為有一些表型是所有的ES細胞都應該具有的
，其他一些特點可能是屬于從不同種屬或不同組織中分離出來的某種特定全能性細
胞所特有，或表現(xiàn)出在胚胎發(fā)育過程中某個特定階段所具有的特征。一般認為全能
性干細胞所應具有的特征如下:（1）來源于一個全能性的細胞群體;（2）具有正常
的細胞核型;（3）具永生性，在胚胎狀態(tài)下能無限制的分裂;（4）培養(yǎng)的細胞株在
體外或在畸胎瘤中能自發(fā)分化成胚胎外組織（extraembryonictissues）和分屬所
有3種胚層的體細胞。但到目前為止，所有已培養(yǎng)成功的哺乳動物細胞中，除小鼠
外，靈長類動物ES細胞只滿足上述4條標準的前3條。一些研究人員將ES細胞的定義
限定為那些能分化成包括生殖細胞在內(nèi)的所有的細胞。但出于倫理上的原因，來源
于人的ES細胞不可能進行試驗以驗證是否滿足這一標準。因此，如果來源于人的細
胞能滿足其他3條關(guān)于ES細胞的一般定義，我們就認為它屬于ES細胞。需要指出的
是，要從體外培養(yǎng)或畸胎瘤試驗驗證一個ES細胞能否分化成所有組織類型的細胞是
十分困難的，因為不論在體外培養(yǎng)條件下或畸胎瘤中，一些組織都是十分罕見的。
2胚胎干細胞的最新研究
JamesThomson和同事于1998年報道利用治療不孕癥所遺棄的囊胚分離出ES細
胞。他們所使用的技術(shù)與分離小鼠ES細胞相似:將可能抑制ES細胞培養(yǎng)的滋養(yǎng)外胚
層去除，內(nèi)層細胞團移植到小鼠胚胎來源的成纖維細胞飼細胞層上，經(jīng)過短暫的粘
附和展開的過程，將細胞重新分散（disaggregated）并轉(zhuǎn)移到另外的飼細胞層，
在培養(yǎng)基和培養(yǎng)系統(tǒng)與方面，培養(yǎng)人ES細胞與小鼠ES細胞并沒有太大的不同，而且
人ES細胞的成功率相對還要高一些。Thomson等人培養(yǎng)猴ES細胞的工作無疑對他們
首先成功培養(yǎng)人ES細胞是有很大幫助的。靈長類的全能性干細胞在很多方面與小鼠
ES細胞是不同的，特別是在外形上，且靈長類全能性干細胞不容易分散成單個的細
胞。因此，要正確辨認出所需的ES細胞并在傳代過程中做到正確處理是十分重要的
。但還有一個重要的條件，即人胚胎培養(yǎng)過程的改進，其包括不同發(fā)育階段使用不
同的培養(yǎng)基的兩步培養(yǎng)系統(tǒng)，這使得能高效地得到高質(zhì)量的人囊胚［4］。
Shamblott和同事［2］在《美國科學院論文集》上，報道從受精
5～9周的胚胎和胎兒性腺中分離出全能性細胞。盡管人們對人體中原始生殖細胞的
成熟過程的小細節(jié)知之甚少，但科學家們確實知道這個過程包括生殖母細胞遷移至
性腺并開始擴增，隨后性腺出現(xiàn)明顯的性別分化。在這個階段的胚胎和胎兒性腺中
已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)有表達生殖母細胞標志性分子的細胞［5］。Shamblott小組所使
用的培養(yǎng)系統(tǒng)利用了已知能支持小鼠生殖母細胞在體外存活和有絲分裂的一些因子
，即STO成纖維細胞飼細胞層、成纖維細胞生長因子、白血病抑制因子（LIF）和f
orskolin［6］。由以上2種方法培養(yǎng)出的細胞在多大程度上能符合ES或EG細胞
的一般標準?2種培養(yǎng)物都來源于全能性的細胞群，都能在體外培養(yǎng)過程中保持有正
常的細胞核型。Thomson小組培養(yǎng)出的細胞株已經(jīng)傳代許多次，且細胞含有端粒酶
活性，這2點都提示這個細胞株是永生的。Shamblott的EG細胞雖沒有培養(yǎng)那么久，
但也沒有跡象顯示這些細胞將會死亡。從囊胚中分離出的細胞能形成包含所有3個
胚層組織的畸胎瘤，且個別組織表現(xiàn)為高級的組織結(jié)構(gòu)性（例如可以形成神經(jīng)管）
。但是在體外情況下，細胞分化的證據(jù)只能限定于能表達一些滋養(yǎng)層和內(nèi)皮層形成
的某些標志性分子（如人絨毛膜促性腺激素和α-甲胎蛋白）;從生殖細胞來源的細
胞株中沒有能在體內(nèi)形成畸胎瘤的證據(jù)，但是作者確實觀察到了在胚狀體（embry
oidbodies）中存在細胞進行分化的情況。胚狀體是一種在不適宜干細胞生長的條
件下，由全能性干細胞在三維方向上生長所形成的一種結(jié)構(gòu)。小鼠中胚狀體包括兩
層，一層是胚胎外的內(nèi)皮層，一層是外胚層。兩種細胞之間的聯(lián)接可能使外胚層細
胞分化成多種細胞類型，這種現(xiàn)象類似于體內(nèi)情況下胚胎培植早期的狀況［2］
。Shamblott將培養(yǎng)出來的胚狀體切片，用免疫化學方法研究，發(fā)現(xiàn)不同細胞類型
表達分別代表中胚層、內(nèi)胚層和外胚層的單個標志分子。
人的干細胞的表型，即外形、抗原表達及培養(yǎng)條件等方面與其他種類的全能型
細胞如小鼠的ES細胞或EC細胞相比有自己的特點。人EC細胞，猴和人的ES細胞在表
型上十分相似，與小鼠細胞或人EG細胞極易區(qū)分開來。靈長類動物細胞在單層培養(yǎng)
條件下呈扁平的克隆，細胞邊界較清顯;而小鼠ES細胞成堆生長，細胞更圓，細胞
邊界不清。靈長類動物全能型干細胞表達一系列特異性的表面抗原。小鼠ES細胞的
自我更新可以被白血病抑制因子（LIF）或相關(guān)的細胞因子促進［7］但對人的
ES細胞卻沒有這種作用［1，2］。
在Thomson和Shamblott這2個小組的成功帶動下，目前對人ES細胞的研究出現(xiàn)
一股熱潮。如果成功，將給人類帶來福音。倘若科學家最終能夠成功誘導和調(diào)控體
外培養(yǎng)的胚胎干細胞正常地分化，這將對基礎(chǔ)研究和臨床應用產(chǎn)生巨大的影響。有
可能在以下領(lǐng)域發(fā)揮作用:體外研究人胚胎的正常發(fā)生發(fā)育，非正常發(fā)育（通過改
變細胞系的靶基因），新的人類基因的發(fā)現(xiàn)，藥物篩選和致畸實驗，以及作為組織
移植、細胞治療和基因治療的細胞源等。
3胚胎干細胞應用前景探討
人胚胎干細胞提供了在細胞和分子水平上研究人體發(fā)育過程中的及早期時期的
良好條件，這種研究不會引起與胚胎實驗相關(guān)的倫理問題。采用基因芯片等技術(shù)
，比較人胚胎干細胞以及不同發(fā)育階段的干細胞和分化細胞的基因轉(zhuǎn)錄和表達，可
以確定胚胎發(fā)育及細胞分化的分子機制，發(fā)現(xiàn)新的人類基因。結(jié)合基因打靶技術(shù)，
可發(fā)現(xiàn)不同基因在生命活動中的功能等。該應用有利于新藥的發(fā)現(xiàn)及篩選，人胚胎
干細胞使新藥的藥理、藥效、毒理及藥代等研究達到了細胞水平，極大減少了藥物
實驗所需的動物數(shù)量。目前藥物實驗使用的細胞系基本上來自其他的種屬，其結(jié)果
常不能真正代表正常的人體細胞對藥物的反應。人胚胎干細胞還可用來研究人類疾
病的發(fā)病機制和進展結(jié)果，從而可找到特效和永久的治療方法。
人胚胎干細胞最有價值的應用是用來修復甚至替換已喪失功能的組織和器官，
因為它具有發(fā)育分化成所有類型組織細胞的能力。任何導致喪失正常細胞的疾病都
可以通過移植由胚胎干細胞分化而來的特異組織細胞來治療，如用神經(jīng)細胞治療神
經(jīng)變性疾?。ㄅ两鹕C合征、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默病等），用造血干細胞重
建造血功能，用胰島細胞治療糖尿病，用心肌細胞修復已壞死的心肌等。尤其是對
于后2項，胚胎干細胞可能會有特別療效，至今認為成年人的心臟和胰島幾乎沒有
干細胞，自身無法得到修復。用于基因治療和防止免疫排異反應，還可以對胚胎干
細胞的基因做適當?shù)男薷?。干細胞是基因治療較理想的靶細胞，因為它可以自我復
制更新，治療基因通過它帶入人體中，能夠持久地發(fā)揮作用，而不象分化的細胞那
樣，在細胞更新中可能丟失治療基因的結(jié)果。通過胚胎干細胞和基因治療技術(shù)，可
以矯正缺陷基因。例如，如果發(fā)現(xiàn)早期胚胎有某種基因缺陷而會患基因病如囊性纖
維化—一種30歲以前便會致人死亡的疾病，可以收集部分或全部胚胎干細胞，通過
基因工程技術(shù)將正常的基因替代干細胞中的缺陷基因，再將修復后的胚胎干細胞嵌
入胚胎中，將會出生一個健康的嬰兒。由于倫理和某些技術(shù)問題，現(xiàn)在還未開展此
類實驗。改變胚胎干細胞的某些基因的另一目的是創(chuàng)建“萬能供者細胞”，即破壞
細胞中表達組織相容性復合物的基因，躲避受者免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而達到防止免
疫排異反應的發(fā)生。但這種方法需要破壞和改變細胞中許多基因，而且這種細胞發(fā)
育成的組織和器官是否有生理缺陷?如免疫能力狀況還不得而知。
另一種克服移植免疫排異的途徑就是結(jié)合克隆技術(shù)創(chuàng)建患者特異性的胚胎干細
胞。為避免患者自身對外源細胞的免疫排異反應，ES細胞的獲得還有另一種方法，
即從患者自身成熟細胞中取出細胞核，移植入去核的卵細胞中（即體細胞核轉(zhuǎn)移技
術(shù)SCˉNT），經(jīng)過一系列的培養(yǎng)在體外分化成患者所需要的細胞或組織類型。這種
包含與患者完全相同的遺傳物質(zhì)的雜合卵細胞在體外培養(yǎng)發(fā)育成囊胚，若將囊胚植
入假孕婦女的子宮中，將會克隆出與提供體細胞的人基因相同的個體，即所謂的“
克隆人”。但是如果從獲得的囊胚中分離并擴增所謂的“人胚胎干細胞（ES）”，
并體外誘導它們分化成胰島細胞、神經(jīng)元、心肌細胞等，將這些細胞移植至發(fā)病部
位，則能夠修復患者的組織或器官，從而使患者得到康復。用這種胚胎干細胞培養(yǎng)
獲得的細胞、組織或器官，其基因和細胞膜表面的主要組織相容性復合體與提供體
細胞的患者完全一致，不會導致任何免疫排異反應。如果能成為現(xiàn)實，這將是人類
醫(yī)學史上一項劃時代的成就，它將使器官培養(yǎng)專業(yè)化，全面解決供體器官來源不足
的問題;并達到器官供應專一化，提供給患者相應性器官。人體中的任何器官和組
織一旦出現(xiàn)異常，則醫(yī)生可給予更換和修復。
利用核轉(zhuǎn)移克隆技術(shù)以獲取ES細胞，人卵子來源不足是目前的主要難題。至今
為止，非人類哺乳動物的克隆效率非常低，大約100個以上的卵細胞才能得到1個有
活力的克?。?，9］。要解決這個問題，一是盡快找出卵細胞中使體細胞去分
化的因子;二是尋找其他來源的卵細胞如尸體或廢棄的胎兒，但這需要發(fā)展卵細胞
在體外成熟的技術(shù)。曾經(jīng)有人提出將人細胞核轉(zhuǎn)入去核的牛卵子以獲取胚胎干細胞
，這項技術(shù)基于一種假設，即牛細胞質(zhì)中的蛋白很快被人類的蛋白所取代，從而不
會形成雜種細胞。
4面對的挑戰(zhàn)
要使上述設想變?yōu)楝F(xiàn)實，還需要對人胚胎干細胞做深入研究，還需要解決許多
技術(shù)上的因素，這些問題包括:（1）人胚胎干細胞極易分化成其他細胞。如何維持
體外擴增時不細胞異化?雖然在防止體外培養(yǎng)時干細胞分化方面已取得了很大成績
，如在培養(yǎng)基中加入白血病抑制因子等可抑制干細胞分化，但仍需進一步研究干細
胞的培養(yǎng)條件。（2）如何定向誘導干細胞分化［10］?細胞分化是多種細胞因
子互相作用引起細胞一系列復雜的生理生化變化的過程。要誘導產(chǎn)生某種特異類型
的組織，就需要了解各種因子在何時何地開始作用，以及何時何地停止作用。但是
科學家相信只要將胚胎干細胞誘導分化為所需組織細胞的前提（祖細胞），將祖細
胞移植到適當?shù)沫h(huán)境中就能夠產(chǎn)生所需的組織，因為機體能夠分泌所有指導細胞正
確分化的因子;并且不必在體外形成結(jié)構(gòu)精確的多細胞組織后再移植，只需要將已
誘導的分散的胚胎細胞或細胞懸液注射到發(fā)病部位就可發(fā)揮作用，這些移植的細胞
與周圍細胞及胞外基質(zhì)相互作用便可有機地整合至受體組織中［11］。（3）要
使胚胎干細胞在體外發(fā)育成一完整的器官尤其是像心、肝、腎、肺等大型精細復雜
的器官，這一目標還需要技術(shù)上的突破。因為器官的形成是一個非常復雜的三維過
程。很多器官是兩個不同胚層的組織相互作用而形成的。例如，肺中的肌組織、血
管和結(jié)締組織來源于中胚層，而上皮組織源自內(nèi)胚層。每個細胞要獲得營養(yǎng)和排泄
代謝產(chǎn)物，分化的組織中需要產(chǎn)生血管，組織血管化目前還處于起步研究階段。就
目前的水平來說對來自自然機體的器官要離體培養(yǎng)并維持其正常的生理功能還無法
做到。器官的體外保存和維持仍是器官移植中的難題。一種可能的方法是將干細胞
注射到重度免疫缺陷動物的臟器中，讓移植的人干細胞逐步替代動物細胞，使其臟
器人源化，成為可供人體的器官移植。（4）如何克服移植后的問題?前面提到的改
變基因創(chuàng)建“萬能供者細胞”的方法是否可行還不清楚。核移植后的卵細胞能否激
活沉默基因，啟動DNA的合成，會不會改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)等等問題，還有待進一步
研究。而且，胚胎干細胞有形成畸胎瘤的傾向，必須對胚胎干細胞及其衍生細胞的
移植的安全性做一全面、客觀、深入的評價，極需人們對此作更深入的研究。
5其他替代胚胎干細胞應用的技術(shù)
由于目前胚胎干細胞的研究存在倫理與法律上的部分難點無法解決，因此人們
正在積極尋找替代胚胎干細胞的細胞的來源和技術(shù)。例如，根據(jù)現(xiàn)階段的研究可以
認為只有很少的幾個信號途徑參與控制細胞更新和維持其全能性，那么在只有有限
分化能力的成體干細胞中激活這些途徑是否能使它們保持在全能性的狀態(tài)?在一些
早期胚胎的已分化細胞可以看到這種去分化的現(xiàn)象，例如，小鼠和大鼠卵黃囊的內(nèi)
皮層細胞可以在invivo由異體分化（transdifˉferentiate）狀態(tài)轉(zhuǎn)變成全能性細
胞［12］，將小鼠和人的生殖母細胞用一些信號分子處理可以轉(zhuǎn)變成可自我更
新的全能性細胞［1～3］。但目前主要的研究仍集中在將成體干細胞（adult
stemcells）替代胚胎干細胞的研究上。成體干細胞是指從成熟機體組織中分離出
來的干細胞，能在體外長期培養(yǎng)，在一定條件下能產(chǎn)生與所來源組織類型相同的細
胞。至今為止已在多種組織中發(fā)現(xiàn)并分離出干細胞，甚至在像腦、肝臟這些更新較
慢的組織中同樣存在干細胞。在大部分組織中，必須通過特定的分子標志才能將干
細胞與周圍無關(guān)的細胞區(qū)分開來。這些分子標志物也能為如何控制干細胞的表型提
供重要的線索。例如，表皮干細胞表達高水平的β1-integrins，而β1-inte
grins介導的細胞與胞外基質(zhì)的粘附可以抑制干細胞終末分化的發(fā)生［13～16］
。據(jù)原先的推測，成體干細胞只能分化為與來源組織類型相同的細胞，即血液干
細胞只能分化出各種血液細胞，而神經(jīng)干細胞只能分化出神經(jīng)細胞。但是最近的一
系列研究發(fā)現(xiàn)說明:通過控制周圍環(huán)境，成體干細胞也能夠分化成多種不同類型的
細胞，表現(xiàn)出一定的多能性［17～20］。
Bjornson等人報道，將從小鼠前腦中的神經(jīng)干細胞移植到用放射線照射處理后
的小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，可以產(chǎn)生出包括骨髓細胞和淋巴細胞在內(nèi)的多種血液細胞，
這個結(jié)果說明神經(jīng)干細胞具有比最初預想的更大的分化潛力［21］。Margaret
A.Goodell領(lǐng)導的小組從小鼠骨骼肌中分離出一種干細胞，它能夠分化成幾乎所有
種類的血液細胞，而且效力比完全的骨髓成分高10～14倍［22］。此外，陸續(xù)
還有一些發(fā)現(xiàn)如大鼠肝臟中的干細胞可以在體內(nèi)分化成心肌細胞［23］;小鼠血
液干細胞分化成心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞［24］;人和小鼠神經(jīng)干細胞分化成骨
骼肌細胞［25］;人骨髓基質(zhì)干細胞分化成多種非血液型細胞［26］;人體血
液干細胞轉(zhuǎn)化成肝臟細胞［27］;人神經(jīng)干細胞可以轉(zhuǎn)化成血液細胞和骨骼肌細
胞［28］。目前筆者尚不明白在這個發(fā)生過程中的機制。筆者注意到在血液系
統(tǒng)中的兩個例子:在進行促分化處理前在單個的干細胞或前提細胞中能同時檢測出
多種細胞類型特有的相關(guān)基因的表達［29～30］，以及當B淋巴細胞細胞的正常
分化由于Pax5的缺失被阻斷后，B細胞前體細胞可以分化成多種其他類型的血液細
胞［31］。這說明干細胞在分化成某個特定細胞類型之前存在一個相對混亂的
狀態(tài)，在這個狀態(tài)下細胞中多種細胞類型相關(guān)的基因都會被激活。
以上的發(fā)現(xiàn)要應用于臨床還存在操作上的困難，必須尋找一種更容易得到，更
容易控制分化的成體干細胞。目前比較理想的有人間質(zhì)干細胞，這種細胞可以從成
人骨髓中分離得到，能在去分化的狀態(tài)下穩(wěn)定復制，并能分化成多種間質(zhì)組織包括
骨、軟骨、脂肪、腱、肌肉和骨髓基質(zhì)等［32～33］。最近，從脂肪組織中分
離出干細胞，它能分化成脂肪、軟骨、肌肉和骨組織［34］;另外從嚙齒動物
真皮中得到的干細胞可以產(chǎn)生出神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、平滑肌細胞和脂肪細胞，可能
可以作為未來理想的干細胞來源［35］。但到目前為止，成體干細胞能轉(zhuǎn)化的
細胞類型還十分有限，因此只能作為胚胎干細胞研究的一個備用方案。總之，胚胎
干細胞的研究及應用，將使筆者們更加深入了解人類自身形成的過程，給人類帶來
全新的醫(yī)療方法。隨著研究的深入，許多目前還無法治愈的疾病有可能借助胚胎干
細胞及其相關(guān)技術(shù)而被治愈。
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